YENİDOĞAN KONVÜLZİYONLARI
Yenidoğan konvülziyonu, postnatal 0-28. günler ortası bebeklerin nörolojik hastalıklarında en sık karşılaşılan klinik işarettir. Yenidoğan nöbetlerinin % 80’i hayatın birinci 2 gününde ortaya çıkar. Yenidoğan periyodunda görülen konvülziyonların ekseriyetle önemli hastalıklarla bağlı olabilmesi ve spesifik tedavi gerekliliği, solunum-dolaşım bütünlüğünü bozabilmesi, denetim altına alınamayan nöbetlerin önemli beyin hasarı yaratarak uzun devir prognozunu olumsuz etkilemesi teşhis ve tedavinin acil olarak yapılmasını zarurî kılar (1,2).Yenidoğan konvülziyonları etyoloji, klinik, tedavi ve prognositik faktörler bakımından öbür yaş kümesinde görülen konvülziyonlardan farklılık gösterirler (1,3). Bu nöbetlerin klinik olarak tanınması kolay olmamakla birlikte teşhis ve tedavide zorluklar yaşanmaktadır (1,3,4). Yenidoğan konvülziyonlarının klinik tanımlayıcı özelliklerinin meçhullüğü nedeni ile gerçek sıklığını belirlemek zordur; klinik müşahedelere nazaran 2/1000 canlı doğum ile doğum yükü azaldıkça 50/1000 ortasında değişmektedir (1).
II.ETYOLOJİ
Yenidoğan konvülziyonlarnda etyolojik teşhis, klinik özellikler ve laboratuvar bulgularına dayanır. Etyolojik nedenlerin sıklığı nöbetlerin başlangıç vaktine ve bebeklerin gestasyonel yaşlarına nazaran değişiklik gösterir.
HİE
Hipoksik iskemik ensefalopati, neonatal devirde en sık akut nörolojik bozukluk ve nöbet nedeni olarak bilinen klinik durumdur. Günümüzde antenatal ve neonatal bakımdaki gelişmelere karşın, bariz intrapartum asfiksiyi takiben gelişen akut neonatal ensefalopati bu bebeklerde hala en değerli akut ve kronik morbidite ve mortalite nedeni olmaktadır. Hipoksi, çoğunlukla uteroplasental kan akımının durmasına yahut göbek kordonunun ani tıkanmasına bağlı yetersiz feto-maternal gaz değişimi nedeniyle olmaktadır. Fetus bu duruma uyarılmış adrenerjik sistemi ile beyin ve kalbin perfüzyonunu arttırarak yanıt verir. Lakin bu durumun uzaması serebral perfüzyon ve oksijenizasyonun bozulmasına, nörotoksik mediatörlerin salınmasına neden olacak bir dizi biyokimyasal olaylar zincirini başlatır. Hipoksi ve iskemiden sonraki hücre vefatı ya apoptoz ya da nekroz halinde olmaktadır. Başlangıçtaki olayın şiddeti fazla ise nekroz, az ise apoptoz görülmektedir. HİE’nin olumsuz tesiri en çok merkezi hudut sistemi (MSS) üzerinedir. Hipoksik iskemik ensefalopati ile birlikte olan nöropatolojik lezyonlar term ve preterm bebekte farklılıklar gösterir. Term bebeklerde daha çok gri cevher, kortikal ve subkortikal bölgelerde zedelenme olurken, prematürelerde intraventriküler kanama ve beyaz cevher harabiyeti ve birtakım özgün nöronal zedelenme ön plandadır (34). HİE’de nöbetler büyük oranda doğumdan sonraki 4-24 saat içinde meydana gelir ve bu tablodaki hastaların %60’ı 12 saate kadar nöbet geçirmiş olur (34). Nöbetler başlangıçta birçok kere izoledir. Doğumdan sonraki 12-24 saat içinde şiddetlenip tekrarlama eğilimi gösterirler ve status formunda gelişebilirler. Bu periyotta görülen konvülziyonların prognozu da epeyce berbattır (34).
İNTRAKRANİAL KANAMA
Yenidoğan konvülziyonlarının değerli bir nedenini oluşturur. Yapılan pek çok çalışmada intrakraniyal hemorajinin olguların %15-25’inde görüldüğü bildirilmiştir (1,3,10). Sıklıkla doğum travmasına, seçkin olarak da kanama bozuklukları ve konjenital damarsal anomalilere bağlı olarak meydana gelir. Yenidoğanda intrakraniyal kanama tipleri: subdural, subaraknoid, intraserebellar, intraventriküler ve intraparankimaldir. Ortak kinik bulgular; fontanelde kabarıklık, emmede azalma, bradikardi, teneffüs derinliğinde ve sıklığında değişme, apne, hipotonisite, solukluk ve konvülziyondur. Ultrasonografi tarama metodu olarak, BT ve/veya MRG ise tanıyı doğrulamak için gereklidir (42). GM-İVK tanısı %50 oranında birinci gün, %80-90 oranında birinci 3 günde konur. Bu bebeklerin %20-40’ında kanama ilerlemeye devam eder. Klinik konvülziyonlar GM-İVK olgularının %17’sinde bildirilse de (40) elektroensefalografik inceleme ile yapılan çalışmalarda EEG bulgusu olan bebeklerin %45’inde İVK ve periventriküler hemorajik infarkt saptanmıştır (44). Bu bebeklerde görülen en sık nöbet tipi generalize tonik nöbetlerdir.
İNTRAKRANİYAL İNFEKSİYONLAR
Bakteriyel ya da bakteriyel olmayan intrakraniyal infeksiyonlar, yenidoğan devrinde meydana gelen konvülziyonların %5-%10’’undan sorumlu tutulmaktadır. Bakteriyel enfeksiyonlardan küme B streptokok ve E.coli’ye bağlı menenjit olguları en sık kümesi oluşturmaktadır. Bu hastalarda konvülziyonlar sıklıkla hayatın birinci 3 gününden sonra gözlenir. Bakteriyel olmayan infeksiyonlar; toxoplazma, herpes simplex virüs, rubella ve sitomegalovirüs sonrasında gelişen ensefalitleri içerir. İntrauterin toxoplazma ve sitomegalovirüs enfeksiyonlrında konvülziyonlar hayatın birinci 3 günü içinde görülebilir (1).
SEREBROVASKÜLER BOZUKLUKLAR
İleri görüntüleme sistemlerinin ile gösterilebilmektedir. Konvülsiyon etkeni olarak %5-6 oranında saptanmıştır. Tromboembolik hadiseler bilhassa maternal kaynaklı etmenlere bağlı olarak intrauterin gelişerek fetal stroklara yol açabilir , ya da yenidoğan devrinde sepsis ve dehidratasyona ikincil olarak görülebilir. Bu olgularda herediter koagulasyon bozuklukları kesinlikle düşünülmeli anne ve çocuk bu taraftan değerlendirilmelidir. Damarsal malformasyonlar ve bunlara bağlı nörolojik bulgular da konvülsiyon ile ortaya çıkabilir, nöroradyolojik incelemeler yol göstericidir.
GELİŞİMSEL SEREBRAL ANOMALİLER
Klinik bulgular etkilenen alanın işlevine bağlı olarak değişkendir. Epilepsi, motor-mental gerilik ve fokal nörolojik meseleler en kıymetli klinik bulgulardır. Epilepsi sıklıkla kroniktir ve lezyonun yayılımına bağlı olarak parsiyel ve jeneralize ataklardan oluşur. Durdurulamayan nöbetler nedeni ile epilepsi cerrahi merkezlerine gönderilen hastaların yaklaşık %50’sini gelişimsel anomaliler oluşturmaktadır (46). Nöbetler sıklıkla ömrün erken devrinde görülür ve yenidoğan devrinde görülen nöbetlerin %5-%10’undan sorumludurlar. Klinik olarak nöbetler sıklıkla myokloniler ya da infantil spazmlar formunda gözlense de fokal klonik nöbetler ya da sinsi ataklar da gözlenir(5). Elektroensefalografi (EEG) hastaların %75’inde kortikal displazi nedeniyle oluşan epilepsilerin tanısı için yararlıdır lakin bulgular spesifik değildir. İki farklı EEG paterni tanım edilmiştir. Birincisi spesifik yüksek amplitüdlü ritmik süratli aktivite, ikincisi düşük amplitüdlü fokal interiktal keskin yahut diken dalga. Klinik nöbet tanım edilmese de EEG’de epileptik bözukluklar kaydedilebilir. Bu nedenle klinik nöbet olmasa da EEG kaydı yapılmalıdır (47).
METABOLİK BOZUKLUKLAR
Bu genel kategori içerisinde bilhassa glukoz ve serum elektrolit (sodyum, kalsiyum, magnezyum) bozuklukları yanında amino asit metabolizması bozuklukları (özellikle nonketotik hiperglisinemi), organik asidemiler, mitokondriyal (piruvat dehidrogenaz, sitokrom-c oksidaz) ve peroksizomal (zellweger sendromu, neonatal adrenolökodistrofi) hastalıklar, piridoksin ve folinik asit bağımlılığı, glukoz transport bozukluğu sayılabilir.
a) Hipoglisemi; yenidoğan devrinde en sık ve vakit zaman ağır sekellere yol açabilen metabolik bozukluk hipoglisemidir. Bilhassa doğum kilosu ve gestasyon haftası düşük bebekler ve diabetik anne bebekleri yüksek risk altındadır. Kovisto ve arkadaşları nörolojik belirtilerin oluşmasında en kritik belirleyicilerin hipogliseminin müddeti ve tedaviye başlama vakti olduğunu belirtmişlerdir (48). Nedeni ne olursa olsun hipoglisemide erken ve tekrarlayıcı konvülziyonlar meydana gelir. Konvülziyonlara ek olarak nörolojik semptomlar içinde jitteriness, apne, hipotoni de sık görülür. Yapılan bir çalışmada hipoglisemisi olan gestasyon yaşı küçük bebeklerin %80’inde nörolojik semptomlar, %50’sinde nöbet görüldüğü bildirilmiştir. Bu bebeklerde hipoglisemi erken periyotta (genelde ömrün 2. gününde) gelişmiştir (1,5). Hipoglisemi; hipokalsemi, perinatal asfiksi, sepsis ve intrakraniyal hemoraji üzere klinik durumlarla birliktelik gösterebileceğinden bu bebeklerin nöbetlerinde hipogliseminin rolünü belirlemek hayli güçtür. Volpe, öteki rastgele bir metabolik defekt olmaksızın izole hipoglisemi nedeni ile oluşan nöbet sıklığını %9 olarak açıklasa da son yapılan çalışmalarda bu oran %3 olarak belirtilmiştir (1,3).
b) Hipokalsemi; yenidoğan devrinde erken ve geç hipokalsemi olmak üzere iki farklı vakit dilimi içerisinde gerçekleşir. Hayatın birinci 2. ve 3. gününde gözlenen erken hipokalsemi prematüre ve düşük doğum tartılı bebeklerde; diabetik anne bebeklerinde; herhengi bir nedenle bilhassa de hipoksik hasar nedeniyle neonatal distres yaşamış bebeklerde sık rastlanan bir bulgudur. Erken hipokalsemi bu nedenle konvülziyonların oluşmasında temel role sahip başka potansiyel etyolojik faktörlere bağlıdır ve konvülziyonların ana nedeni değil, ek bir durum olarak kabul edilmelidir (1). Gerçekten tek başına kalsiyum tedavisinin nöbetleri durdurmaktaki başarısızlığı, erken hipokalsemili bebeklerin geç hipokalsemili bebeklere nazaran daha ağır bir prognoza sahip olması bu görüşü desteklemektedir (1,5). Geç hipokalsemi, optimal olmayan fosfor-kalsiyum ve fosfor-magnezyum oranları içeren mamaların büyük ölçüleri ile beslenen term bebeklerde 2.haftanın başında ortaya çıkar. Bu mamaların içerdiği çok fosfat yükü şimdi olgunlaşmamış böbreğin fosfor atma yeteneğinin hudutlu olmasından kaynaklanan işlevsel hipoparatiroidizme neden olabilir (5). Klinik olarak huzursuz, hiperaktif ve sıklıkla çok iştahlı bir bebekteki tekrarlayıcı, güzel şekillenmiş fokal ve multifokal nöbetlerle karakterizedir. Geç hipokalsemide tedaviye cevap ve prognoz çok güzeldir (1,5). 1970’li yıllarda yenidoğan nöbetlerinde hipokalseminin sıklığı %13 olarak belirtilse de burada hipokalseminin öbür etyolojik faktörlerle birlikteliği vurgulanmıştır. Günümüzde izole hipokalseminin yenidoğan konvülziyonlarındaki sıklığı %3 olarak bildirilmiştir (3).
Hipomagnezemik konvülziyonların nadir olduğu ve epey geç meydana geldiği bilinmektedir. Magnezyum absorbsiyon bozukluğu yanı sıra hipomagnezemi otozomal resesif kalıtım ile de görülebilir (10).
c) Pridoksin bağımlılığı; seçkin olarak gözlenen nedenler ortasındadır. Pridoksal-5-fosfatın, glutamik asit dekarboksilaza olağandışı bağlanması sonucunda GABA sentezinde azalma ve glutamat ölçüsünde artma, kortikal eksitasyon ve epilepsinin patofizyolojisinde yer almaktadır (49). Pridoksin bağımlılığı klasik olarak erken başlayan ve pridoksin tedavisine dramatik karşılık veren ve tedavi kesilirse birkaç gün içinde tekrarlayabilen dirençli nöbetlerle karakterizedir. Nöbetler ekseriyetle generalize tonik klonik formunda gelişir ve saatlerce uzayabilecek kadar tesirli olabilir. EEG’de çabucak her vakit kesin bulgu vermeyebilir. Şayet EEG bulgusu belirirse çabucak her vakit multifokal diken yavaş dalga biçiminde kaotik bir bulgu olup infantil spazmı andırır. EEG bulgusunun hipsartimi olmasına rağmen nöbetin fleksiyon ya da ekstansiyon spazmı biçiminde olmayışı ve çabucak her vakit generalize klonik oluşu piridoksin bağımlılığının düşündürür (10). İntravenöz 50-100 mg piridoksine dakikalar içinde karşılık alınır. Yenidoğan devri dışında birinci 18 aya kadar nöbetle başvuran ve nedeni bilinmeyen tüm dirençli olgularda intravenöz piridoksin kesinlikle denenmelidir (5,49).
d) Öbür metabolik nedenler: hiponatremi; menenjit, intrakraniyal kanama yahut hipoksi nedeniyle antidiüretik hormonun uygunsuz salınımı sonucunda meydana gelir. Hipernatremi ise çok dehidratasyon ve çok bikarbonat verilmesine bağlı olarak görülür. Her iki durumun da primer olarak nöbete neden olma mümkünlüğü epeyce düşüktür (5,10).
Bazı aminoasidüriler ve organik asidüriler daha yenidoğan periyodunda nöbetlere neden olabilirler, fakat bunlar çok az durumlardır. Bu hastalıklar ortasında nonketotik hiperglisinemi, sülfit oksidaz eksikliği, multipl karboksilaz eksikliği, glutarik asidüri tip2 ve üre siklus defektleri sayılabilir. Bu hadiselerde konvülziyonlar beslenmenin başlamasından çoklukla 5-10 gün sonra görülür. Sıklıkla hiperamonyemi, asidoz, letarji üzere kıymetli semptomlarla birliktedirler. Nonketotik hiperglisinemide nöbetler myoklonik ve hıçkırık nöbetleri formundadır. BOS glisin seviyesinin kan glisin seviyesinden yüksek olması ile teşhis konulur ve prognozu epey berbattır.
Yakın vakitte tanımlanmış bir glukoz transport bozukluğu De Vivo’s sendromu olarak isimlendirilir. Süratli teşhis ve tedavi hem konvülziyonların durdurulmasına hem de nörolojik gelişimin güzelleşmesine katkıda bulunacaktır. Olayların yaklaşık %25’inde nöbetler ömrün birinci 2 ayında görülür. Kan glukoz seviyesi olağan olmasına rağmen BOS glukoz seviyesi düşük, laktat seviyesi olağan ya da düşüktür. BOS/kan glukoz seviyesi oranı yaklaşık olarak %37’dir. Bozuk glukoz transportu glukozun kan beyin bariyeri ve nöral plazma membranı boyunca uygun biçimde difüzyonundan sorumlu olan GLUT-1’deki defekt ile bağlıdır. Ketojenik bir diyet beyin güç metabolizması için uygun bir metabolik yakıt teşkil eder ve GLUT-1 ile taşınmaz. Ketojenik diyet tedavisi bu olaylarda nöbetleri, nörolojik gelişim bozukluğunu ve edinsel mikrosefaliyi önler (50).
TOKSİK NEDENLER
Lokal anestezik husus intoksikasyonuna bağlı nöbet Amerika Birleşik Devletleri’nde bildirilmiştir. Paraservikal, pudental ya da epidural blokaj sırasında lokal anestezinin ezkaza bebeğin saçlı derisine enjekte edilmesi sonucu meydana gelir. Düşük APGAR skoru, hipotoni, bradikardi ve hipoventilasyon oluşur. Nöbetler birinci 6 saat içinde görülür ve uygun tedavi edildiğinde prognozu yeterlidir (1). İlaca bağlı konvülsiyonlar; gelişmiş sanayi toplumlarında sıkça görülmesine rağmen ülkemizde azdır. İntoksikasyon ya da mahrumluk sonucu ortaya çıkabilir. Gebelikte annenin narkotik analjezik bağımlılığı hayatın birinci 24 saatinde irritabilite ve tremora neden olur. Olayların sırf %1.2’si ile %3’ünde nöbetler görülür. Kısa tesirli barbitüratlar ve alkol bağımlısı annelerin bebeklerinde de benzeri tesir yaşanır (5).
EPİLEPTİK SENDROMLAR
Uluslararası Epilepsi Derneğinin; Epilepsi ve Epileptik Sendromlarını sınıflandırmasında yenidoğan devrine ilişkin dört tablo yer alır. Yenidoğan devrinde görülen bu sendromlar şöyle sıralanabilir:
1) Selim Ailevi Neonatal Konvülziyonlar: Seyrek rastlanan bir konvülziyon cinsidir. Başlangıcı birden fazla hastada doğum sonrası 2. ile 15. günler ortasında olmakla birlikte en sık 2. ve 3.günlerde gözlenir. Kısa müddetli (1-2 dakika) lakin tekrarlayıcı ( 20-30 gün) karakterdedir. Nöbetler tonik motor aktivite ile başlar kısa vakitte apne gelişir, bunun yanında vokalizasyon, oküler bulgular otomatism eklenir. Klonik komponenet nöbetin sonunda asimetrik yahut tek taraflı olarak görülür. Postiktal devir kısa müddetli ve meçhuldür. İnteriktal EEG’de olağandır. Otozomal dominant kalıtımın kelam konusu olduğu bu epilepsi tipinde; Leppert ve arkadaşları tarafından 1989’da 20. kromozomun uzun kolunda bulunan potasyum kanalı genlerinden (EBN1) birinin mutasyonu ile gösterilen temas daha sonra yapılan çalışmalarla da kanıtlanmıştır. Takip eden yıllarda Steinlein ve arkadaşları 20. Kromozomla kontağın dışlandığı, öbür aile soyağaçları belirlemiş ve 8. Kromozomda ikinci bir lokus (EBN2) saptamışlardır (5). Teşhis öteki konvülziyon nedenlerinin dışlanması ve ailede yenidoğan periyodunda misal nöbet hikayesinin alınması ile konulur. Tüm biyokimyasal, hematolojik, metabolik hastalık tarama testleri ve kraniyal görüntüleme olağandır. Prognozu uygundur, ilaç tedavisinin 3-6 ay üzere kısa vakitte kesilmesi önerilir. İleri yaşlarda epilepsi gelişme riski %11-%15 ortasındadır (51).
2) Selim İdiyopatik Neonatal Konvülziyonlar: Hayatın birinci haftasında, çoğunlukla da 4-6.günlerinde ortaya çıkan, bu nedenle de 5. gün nöbetleri olarak isimlendirilen bu sendromun yenidoğan nöbetlerindeki prevalansı %2-7 ortasındadır (4). Ataklar ekseriyetle multifokal klonik yahut apne nöbetleri halinde olmaktadır ve tonik nöbet gözlenmez. Nöbetlerin statusa eğilimili olduğu ve şayet status gelişirse ortalama 20 saat sürdüğü belirtilmiştir. İnteriktal EEG kayıtları fizyolojik aktivitenin korunduğunu ve uyku tertibinin bozulmadığını göstermiştir. Sıklıkla 15 gün içinde sonlanır. Etyolojisi bilinmemekle birlikte miadında doğum, olağan bir gebelik ve doğum süreci, 8‘den yüksek APGAR skoru, 4-6.günlerde başlangıç, interiktal devirde olağan nörolojik durum, olağan laboratuvar bulguları teşhis için gerekli kriterlerlerdir ve olumlu prognoz göstergeleridir (52).
3) Erken İnfantil Epileptik Ensefalopati (EİEE): Ohtahara ve arkadaşları tarafından birinci olarak 1976 yılında tanımlanmış, en erken görülen yaşa mahsus epileptik sendromdur. Prevalansı %0.04 ile %0.2 ortasında değişmektedir. Nöbetler hayatın birinci aylarında (0-3ay) ortaya çıksa da olayların %75’’inde birinci 1 ay içinde görülür. Etyolojisinde çoğunlukla yapısal serebral anomaliler; porensefali, lisensefali, Aicardi sendromu, olivery-dentate displazi, fokal kortikal displazi, hemimegalensefali bulunsa da nadiren sitokrom oksidaz eksikliği, Leigh ensefalopatisi, piridoksal-5-fosfat kusuru üzere metabolik nedenler de bildirilmiştir. Nöbetler 5-15 saniye aralıklarla, 10’lu-40’lı kümeler halinde 10 saniyeden kısa periyodik gelen tonik spazmlar halindedir. Nöbet sıklığı izole nöbetlerde günde 300’e kadar çıkabiliyorken küme halinde 10-20 sefer olabilir. Olguların 1/3’ünde yer değiştiren motor nöbetler, tek taraflı klonik yahut generalize asimetrik tonik nöbetler de gözlenir. EEG’de burst supresyon paterni bu hastalık için tipik olmakla birlikte interiktal EEG’de de periyodik burst supresyon gözlenir. Bariz aktivite azalması, hatta elektrografik olarak büsbütün sessiz periyotlar içeren paroksizmal aktivite boşalımları izlenir. Paroksizmal boşalımlar dikenlar, sessiz dalgalar, keskin ve yavaş dalgaların sistemsiz olarak iç içe geçmiş karışımından oluşur. EEG paterninde uyku uyanıklık farkının olmaması ile hipsartimiden ayrılır. Pek çok klinisyen Ohtahara sendromunu yaşa mahsus ensefalopatilerin (West sendromu, Lennox Gastaut sendromu) erken bir varyantı olarak görür. Lakin birtakım olgularda infantil spazmların ortaya çıkmadığı da bilinmektedir (53). Olguların %75’inde 3-6.aylarda West sendromu gelişir. Mortalite bilhassa erken periyotta yüksektir ve sağ kalanlarda ağır motor-mental gerilik görülür (51,53).
4) Erken Myoklonik Epilepsi (EME): Birinci olarak 1978’de Aicardi ve Goutieres tarafından tanımlanmıştır. Hayatın birinci aylarında başlayan sık miyokloniler, parsiyel nöbetler ile EEG’de stabil burst supresyon paterninin 2. haftadan sonra da sebat etmesiyle karakterize bir sendromdur (54). Bu sendrom belirlenmemiş metabolik defektler ve serebral malformasyonlar sonucunda ortaya çıkar. EME’nin klinik ve EEG özellikleri bir glisin aminoasit metabolizması bozukluğu olan nonketotik hiperglisinemi ile benzeridir. Propiyonik asidemi, Menkes hastalığı, molibden kofaktör eksikliği bazen EME ile orttaya çıkar. Nöbetler birinci 3 ay içinde, en sık da birinci 10 günde ortaya çıkar. Multifokal sistemsiz miyokloniler ve tekrar günde çok kere tekrarlayan parsiyel nöbetler görülür. Multifokal sistemsiz miyoklonilerin belirginliği ve tonik spazmların geç ortaya çıkışı ile EİEE’den ayrılır. Miyoklonik ensefalopati 1 yaşından sonra da devam edebilir, 4-5.aylarda West Sendromuna yahut multifokal bağımsız diken odaklı ağır epilepsi tablolarına değişebilir. Mortalite çok yüksektir. Hastaların neredeyse yarısı 2 yaşına gelmeden kaybedilir. Yaşayanlarda ağır nöromotor etkilenme mevcuttur (55).
III.PATOFİZYOLOJİ
Yenidoğan konvülziyonları çocukluk çağının öteki konvülziyonlarından çok farlı bir semiyolojik yapı gösterir. Öte yandan prematüre bebeklerin nöbetlerinin semiyolojisi de term bebeklerden hayli farklıdır(10,11). Güç metabolizması bozukluğu, yenidoğan konvülziyonlarının akut gelişiminde rol oynayan en değerli faktördür. Yenidoğanda erişkine nazaran hem beyin kan akımı hem de beyin dokusunun oksijen ve glikoz kullanımı daha fazladır. Konvülziyon bir dizi biyokimyasal olayın gerçekleşmesi sonucunda ortaya çıkar. ATP ve beynin güç hususu olan fosfokeratinin azalması güç kaybına bağlı olarak iyon pompalanmasını olumsuz tesirler. Glukoz üretimini da olumsuz etkileyen bu olay yeniden glikozdan yapılan GABA seviyesinin düşmesine neden olur. Glukoz eksikliği ve GABA seviyesinin düşmesi hem nöbet oluşumuna hem de nöbetlerin tekrarına yol açar. Preterm bebeklerde term bebeklere nazaran güç depolarının yetersizliği bu noktada değer taşımaktadır. Başka taraftan konvülziyonun başlaması ile bir arada ATP, Adenozin difosfata (ADP) dönüşür ve bir fosfor açığa çıkar. Birebir anda glikoz yakılarak CO2 ve piruvata parçalanır. Açığa çıkan fosfor ve piruvat sitoplazma seviyesinde nikotinamid adenin dinükleotid (NADH) ile birlikte laktat olarak atılır. Çok laktat, bilhassa de hidrojen iyonu (H) düzgün bir tesir olarak lokal vazodilatasyona ve beyin kan akımının artmasına neden olur. Bu durum yenidoğanda âlâ işleyen bir oto serebro vasküler düzeneğin varlığı ile sağlanır. Belirtilen bu olaylarda beyin glukoz seviyesi konvülziyonun başlaması ile birinci 5 dakika içinde süratle düşer. Düzelmeyen glukoz seviyesi 30 dakika devam ederse beyin laktat seviyesi artar ve hipoksik iskemik beyin hasarının temelini oluşturur (20)
IV.KLİNİK ÖZELLİKLERİ VE PROGNOZ
YENİDOĞAN NÖBETLERİNİN SINIFLANDIRILMASI
Konvülziyonlar yenidoğan devrinde çok değişik hallerde görülebilir. Yenidoğan periyodunda hudut sisteminde matürasyon (aksonal ve dendritik oluşumlar) tamamlanmadığı ve sinaptik temaslar gelişmediği için generalize tonik klonik konvülziyonların gözlenmesi beklenmez. Postiktal periyot ekseriyetle pek tanımlanamaz. Uzun müddetli EEG monitorizasyonu ile eş vakitli görüntü ve muayene, beraberinde pek çok teknik imkanların yenidoğan ünitelerine girmesi ile sınıflamada yenilikler de kaçınılmaz olmuştur. Birtakım durumlarda konvülziyon sırasında oluşan elektriksel aktivite yüzeysel EEG elektrodlarına ulaşmadığından, klinik olarak konvülziyon gözlenmesine rağmen EEG bulgusu saptanamaz (klinik nöbet). Birtakım durumlarda ise EEG bulgusu olmasına rağmen klinik bulgu yoktur (elektrografik nöbet). Hem klinik hem EEG bulgusu varsa bu durum elektroklinik nöbet olarak isimlendirilir. Volpe yenidoğan konvülziyonlarını temel klinik özelliklere nazaran 4 sınıfa ayırmaktadır; Subtle, klonik, tonik ve myoklonik nöbetler. Alt kümelerin ayrımı ise konvülziyonların fokal jeneralize ve multifokal oluşlarına nazaran yapılır. Multifokal tarifinde klinik nöbet aktivitesinin birden fazla alanda asenkron ve ekseriyetle gezici özellikte çıkışı anlatılır. Jeneralize sözü ise klinik aktivitenin bilateral, yaygın ve senkronize olup gezici olmayan özelliğini söz eder.
Subtle Nöbetler: Yenidoğan devrinde en sık görülen nöbet tipidir. Bu tanımlama nöbetin motor, davranışsal ya da otonom özelliklerine bakılarak klonik, tonik ve myoklonik tanımlamasının yapılamadığı nöbetler için kullanılır. EEG kayıtlarına yahut direkt müşahedelere dayanarak yapılan çalışmalarla subtle nöbetlerin pretermlerde, termlere nazaran daha sık görüldüğü, term infantlarda rastlanan birtakım klinik fenomenlerin ise EEG aktivitesi ile ilgisiz olduğu gösterilmiştir (1,27,28). Preterm ve term bebeklerde en sık rastlanan ortak subtle nöbet değişiklikleri oküler bulgulardır. Prematür infantta en sık fikse göz hareketleri biçiminde iken term infantta daha çok horizontal göz hareketleri formundadır (1). Apneik konvulziyon sıktır, nadiren tek bulgudur. Sıklıkla okuler yahut otonomik bulgularla birliktedir. Fenichel ve arkadaşları prematür bebekteki epileptik olmayan apnelerin bilhassa 20 saniyeden uzun olanlarına eşlik eden bradikardinin, epileptik apneik nöbetlere eşlik etmediğini göstermiştir.
Klonik Nöbetler: Bedenin rastgele bir bölgesini içerebilen ritmik kasılmalar formunda ortaya çıkar. Fokal ve multifokal olmak üzere iki alt tipi tanımlanmıştır. Fokal klonik nöbetler; yüz, alt ve üst ekstremite hareketleri ya da aksiyal yapı (boyun ve gövde) bozuklukları biçiminde görülebilmektedir. Multifokal nöbetler ise gezici karakterleri ile daha çok bedenin birkaç kısmında izlenir. Tıpkı anda birkaç segment tutulabilir, lakin süratli yer değiştirme kabaca generalize nöbeti taklit edebilse de kasılmalar senkron değildir. Klonik nöbetler yenidoğanda metabolik bozukluklara bağlı olabilir. Ekseriyetle EEG aktivitesi ile uygunluk gösterirler (28,30).
Tonik Nöbetler: Tonik nöbetler fokal ve generalize olarak ikiye ayrılır ve generalize tip fokal tiplere nazaran daha sık görülür. Fokal tonik nöbetler, bir ekstremitenin asimetrik postür alması ve gövdenin etkilenen tarafa hakikat fleksiyonundan oluşur. Mizrahi ve Kellaway horizontal göz hareketlerini de fokal tonik nöbetler içerisinde sınıflamaktadır. Jeneralize nöbetlerin bilakis fokal tonik nöbetlerde EEG değişikliği görülür. Jeneralize nöbetler sıklıkla tüm ekstremitelerin tonik ekstansiyonu ya da nadiren üst ekstremitelerin fleksiyonu ve alt ekstremitelerin ekstansiyonu ile beraberdir. Lakin %15’inde elektriksel nöbet aktivitesi vardır (28).
Miyoklonik Nöbetler: Ender olarak görülen ve tonik nöbetler üzere EEG aktivitesi izlenmeyen nöbetlerdir. Ekseriyetle fleksör kas kümelerini tutmaları ve daha süratli oluşum karakterleri ile klonik nöbetlerden ayrılır. Myoklonik nöbetler; fokal, multifokal ve generalize olmak üzere üçe ayrılır. Fokal myoklonik nöbetler tipik olarak üst ekstremitenin fleksör kas kümesinde görülür. Mizrahi ve Kellaway yaptıkları bir araştırmada 41 fokal myoklonik nöbetten yalnızca 3’ünde EEG bulgusu olduğunu göstermişlerdir (28,31). Generalize miyoklonik nöbetler üst ve alt ekstremitenin bilateral fleksör kasılmaları ile karakterizedir. Fokal ve multifokal nöbetlerde elektrografik birliktelik az iken generalize myoklonik nöbetlerin yaklaşık %50’sinde elektrografik birliktelik vardır. Mizrahi ve Kellaway’in çalıştığı 58 generalize myoklonik nöbette de EEG değişikliği olmuştur (31). Myoklonik nöbetlerin her üç tipi de neonatal epileptik ve nonepileptik sendromlarda görülebilir.
Perinatal ve neonatal bakımdaki güzelleşmeler nedeni ile yenidoğan konvülsiyonlarının prognozunun güzelleştiği pek çok müellif tarafından kabul edilmektedir. Volpe 1969 yılı öncesi ve sonrasında yayınlanmış çalışmalardan 2000 olayın sonuçlarını toplamış ve mortalitenin %40’lardan %15’lere inmiş olduğunu belirlemiştir. Mortalitenin düşmesine rağmen sağ kalan bebeklerde nörolojik sekel oranında azalma gözlenmemiştir (1). Yenidoğan konvülziyonlarında nörolojik sekellerin başında mental gerilik, kognitif bozukluklar, serebral hareket bozuklukları ve devam eden epileptik nöbetler gelir. Prognozun makûs olmasını ön planda konvülziyonun etyolojisi belirler. Doğum tartısı, gestasyonel yaş, APGAR puanı, konvülziyonun başlangıç vakti, tipi, müddeti prognoz üzerine tesirli öbür faktörlerdir. Status varlığı, nöbetlerin birinci 72 saat içerisinde başlaması ve myoklonik konvülziyonlarda prognoz nispeten daha berbattır. Hipoksik iskemik ensefalopati, intrakraniyal kanama ve menenjitte mortalite %20-%70, sekel %10-%40, sekelsiz düzgünleşme mümkünlüğü lakin %10-%35’dir. Hipokalsemi ve selim familyal yenidoğan konvülziyonlarında prognoz en yeterlidir. EEG, yenidoğan konvülziyonlarının prognozunu saptamada hayli emniyetli bilgi vermektedir. Klinik çalışmalarda, EEG’nin iktal ve interiktal anormalliklerinden çok taban ritmi anormalliklerinin prognozu belirlemede kıymetli olduğu bildirilmiştir. EEG’nin olağan olduğu bebeklerde çoklukla prognozun olağan olması beklenirken ağır yer ritmi anormalliklerinde olağan nörogelişim mümkünlüğü azdır. En berbat prognoz, yaygın amplitüd depresyonu ve burst supresyon paterni gösteren yenidoğanlarda beklenir (74,75).
V.LABORATUVAR ÖZELLİKLERİ
Yenidoğan konvülziyonlarının tanısı güç olmakla birlikte acil tedaviyi takiben etyolojiye yönelik tetkiklerin vakit kaybetmeden başlatılması gerekmektedir. Öncelikle prenatal devir ve doğum ile ilgili ayrıntılı bir hikaye alınmalıdır. Gebelik ile ilgili; gestasyon yaşı, ilaç kullanımı, annenin enfeksiyonları, kanama ya da travma, preeklampsi, eklampsi, amnion sıvının özellikleri öğrenilir. Doğum ile ilgili; hareketin müddeti ve komplikasyon varlığı, amnion mayisinin mekonyumlu olması, aspire etmesi, oksijen ihtiyacı olması ya da resüsitasyon varlığı, doğumun uzaması ya da çok süratli olması, travma olması, Apgar skoru, kordon kan gazı hakkında bilgi toplanır. Aile hikayesinde akraba evliliği, ailede bilhassa yenidoğan periyodunda konvülziyon geçirmiş birey varlığı, kardeş vefat hikayesi kesinlikle sorgulanmalıdır. Daha sonra bebek muayene edilmeli; vital bulguları, tartısı, uzunluğu, baş etrafı, fontanelin boyutları, bombeliği, üfürüm, deri, göz bulguları, cilt rengi kesinlikle not edilmelidir. Nörolojik muayenede; şuur durumu, etraf ile bağlantısı, spontan hareketleri ve tonusu, kranial hudut muayenesi, tendon refleksleri, ilkel reflekslere bakılmalı bilhassa taraf farkı açısından denetim edilmelidir. Yapılacak laboratuar tetkiklerine hasta bazında karar verilmesi önerilmekle birlikte kan glukoz seviyesi, kan sayımı, idrar tetkiki, kan ve idrar kültürü, serum elektrolitleri, kranial ultrasonografi yapılmalıdır. Etyolojinin belirlenememesi durumunda serolojik testler, metabolik tetkikler planlanmalı, nöbet devam ediyor ise kranial ultrasonografi olağan olsa bile bilgisayarlı tomografi ve manyetik rezonans ile görüntüleme yapılmalıdır (4,59). Elektroensefalogram (EEG), serebral işlevlerin değerlendirilmesinde uygulanan emniyetli bir prosedürdür. Yenidoğanda bilhassa atipik stereotip hareketlerin nöbet olup olmadığının saptanmasında, konvülzif apnenin öteki nedenlere bağlı apneden ayrımında, amorf ‘subtle’ nöbetlerin gösterilmesinde ve prognozun öngörülmesinde değerli fayda sağlar (60). Lakin klinik nöbetlere her vakit elektriksel deşarjların eşlik etmeyeceği, başka yandan düşük yüklü pretermlerde olduğu üzere klinik bir belirti olmadan da elektriksel nöbet aktivitesinin olabileceği unutulmamalıdır. Yenidoğan nöbetltinden şüphelenilen durumların lakin %10’da EEG teşhis kesinleştirilebilmekteir. İnteriktal taban aktivitesi, nöbetlerle bağlı MSS patolojisinin varlığı, ciddiyeti ve yaygınlığına ait kıymetli ipuçları verir. Konvülziyon geçiren yenidoğanda EEG daima olağan kalırsa yahut kısa bir vakit içinde EEG’de besbelli bir olağanlaşma olursa bu prognositik istikametten kıymetli bir gelişme olarak kabul edilir (61,62).
VI.AYIRICI TANI
Yenidoğanın kendi periyoduna ilişkin kimi refleks, titreme, çekilme, sıçrama ve atetoz gibisi hareketleri sıklıkla konvülziyon ile karışabilmektedir. Tremorlar çene, üst ve alt ekstremitelerde görülebilir. Kısa vadeli olup amplitüdleri düşüktür, meğer klonilerde amplitüdler büyük ve daha yavaştır. Tremorlar istemli ihtarlar ile ortaya çıkabilir, ömrün birinci günlerinde belirir ve 3-4 ay civarında azalarak kaybolur.
“Jitterines” de yenidoğan periyodunda sıkça görülebilir, ekseriyetle selim kabul edilmekle birlikte; hipokalsemi, asfiksi ve kimi vakit konvülziyonlara da eşlik edebilir, en büyük özelliği etkin olarak hareketin durdurulabilmesidir (4,56). Konvülziyon ile karışabilen bir öteki durumda selim yenidoğan uyku miyoklonileridir. Bebeklerde uykunun süratli göz hareketleri (REM) fazı faal devirdir. Bu devirde göz kapağında seyirmeler, ağız etrafında çekilmeler ve ekstremitelerde multifokal atımlar görülebilir. Bu durum sıklıkla konvülziyonla karışabilir, birtakım vakitlerde uyku miyoklonileri epey bariz olabilir. Beslenme sonrası uykuya dalar iken tekrarlayıcı, yüksek frekansta saniyeler-dakikalar sürebilen, kollarda ve bacaklarda miyoklonik atımlar görülebilir. Şayet çocuk uyanır ise atak sonlanır, uyku dışında görülmezler. Bu ataklar çoklukla çocuk 4-6 aylık olunca bizatihi kaybolurlar. Bebeğin gelişimi olağan olup, uyku EEG’si de olağandır. Tedavi gereksizdir (56). Bilhassa hipoksemiye maruz kalmış yenidoğanlarda görülen asfiktik tepkiler da sıklıkla nöbet olarak yorumlanabilmektedir. Korteksin besbelli olarak baskılandığı hipoksik durumlarda beyin sapından kaynağını alan, epileptik olmayan, beğenilen kaymalar, lisan şapırdatmaları, pedal çevirmeler, sistemsiz beden hareketleri şeklinde paroksismalar görülebilir. Bunlara nadiren EEG’de deşarjlar eşlik eder ve konvülziyon olarak değerlendirilirler. Bilhassa ağır bakımda uzun mühlet ventile edilen hastalarda görülebilir. Ayırıcı teşhis için EEG monitorizasyonu önerilir. Epileptik olmayan bu hareketlere antiepileptik ilaçların tesiri yoktur (56). Yenidoğan devrinde dirençli konvülziyon ile karışabilen hayli ender bir durum da hiperekpleksiadır. Beyindeki inhibitör glisin reseptörlerinin matürasyonunun tamamlanmaması sonucu, çevresel ihtarlara verilen çok bir cevaptır. Atak anında çocuk tonik kasılır, bu devirde nefes alamaz ve siyanoz tabloya eklenebilir. Bilhassa beslenme esnasında ihtar ile atak başlarsa aspirasyon olabilir. Önemli ataklarda kalp durabilir. Çocuk büyüdükçe atakların şiddeti ve sıklığı azalır, spazmlar kaybolur, lakin ani sıçramalar devam edebilir. Düşük doz benzodiazepinler ve valproik asid epeyce tesirlidir. Otozomal dominant ve resesif kalıtım kelam konusu olabilir (57,58). Yenidoğan periyodunda çarçabuk nöbet ile karışabilen bu durumların her vakit ayırıcı teşhiste düşünülmesi, gerekli durumlarda video-EEG ile olayın aydınlatılması gerekebilir (56).
VII.TEDAVİ
Yenidoğan nöbetlerinde, öncelikler kâfi ventilasyon ve kan glukoz seviyesinin sağlanması, konvülziyonun acil ve aktif tedavi ile durdurulması, tekrarının önlenmesi sağlandıktan sonra altta yatan nedenin saptanması ve mümkünse ortadan kaldırılması tedavinin temelini oluşturur (4). Literatür yenidoğan nöbetleri geçirmiş bebeklerde prognozun en kıymetli göstergesinin etyoloji olduğu konusunda hemfikirdir. Bu nedenle etyolojik faktör ya da faktörleri tespit edip çabucak tedavi etmek koşuldur (1,5). Epileptik ve non-epileptik fenomenin belirlenmesinde klinik özellikler dikkatlice incelenmeli ve şayet yenidoğan ağır bakım ünitesi uzun müddetli EEG ve video-EEG monitorizasyonu imkanlarına sahip ise azamî seviyede faydalanılmalıdır. Lakin her klinik nöbetin elektrografik imzalarının olmayacağı da unutulmamalıdır. Nöbet geçiren yenidoğanın öncelikle hava yolu açık tutulur, oksijen verilir, damar yolu açılarak biyokimyasal testler için kan örnekleri alınır (76).
GLUKOZ
FENOBARBİTAL
FENİTOİN
BENZODİAZEPİNLER
LİDOKAİN
PARALDEHİD
VALPROİK ASİT
KALSİYUM VE MAGNEZYUM
PİRİDOKSİN
TEDAVİ SÜRESİ
Yenidoğan konvülziyonlarının tedavisi ile ilgili optimum mühlet belirlenememiş, bu mevzuda spesifik unsurlar oluşturulamamıştır. Akut tedavi sonrasında bebeğin nörolojik muayenesi, etyolojik nedenler ve EEG kayıtlarına nazaran karar verilmesi önerilmektedir. Mesela asfiktik bebeklerde yapılan iki başka çalışmada olağandışı nörolojik muayene varlığında nöbetlerin tekrarlama riskinin %50 olduğu gösterilmiştir (83). Etyoloji de misal halde tedavinin devamı kararı için değerlidir. Asfiktik bebeklerde beklenen nöbet tekrarı %30 dolaylarında iken serebral disgenezi varlığında bu oran %100’e çıkmaktadır. Süreksiz metabolik bozukluklardan hipokalsemi varlığında ise nöbetlerin tekrar riski yoktur. Yenidoğan konvülziyonlarında EEG taban ritmi olağan yahut minimal bozuk ise nöbet tekrarlama mümkünlüğü düşük, orta ya da ağır taban aktivitesi anormalliklerinde bu mümkünlük daha yüksektir (68,84). Tedavi mühletine üstte bahsedilen faktörlerin dikkatlice kıymetlendirilmesi ile karar verilir. Volpe, tedavideki genel yaklaşımı şu halde özetlemiştir: Akut tedavi sonrasında bebeğin nörolojik muayenesi olağan, etyoloji süreksiz metabolik bozukluklardan biri ise antikonvülzan tedavi sonlandırılabilir. Şayet bebeğin nörolojik muayenesi olağandışı ve/veya EEG’de olağandışı bulgular mevcut ise antikonvülzan tedavi bebeğin nöbet yoğunluğuna nazaran sürdürülür. Hastanın taburculuğunun tercihen tek ilaç ile yapılması, 1. ayda nörolojik muayene ve EEG incelemesi ile kıymetlendirilmesi uygun olacaktır. Genel yaklaşım olağan muayene ve EEG bulguları var ise tedavinin 3 ay içinde kademeli olarak kesilmesidir. Konvülziyonun devam etmesi halinde antikonvülzan tedavi sürdürülür ve gerekli olduğunda eski ve yeni antikonvülzan ilaçlar ile tedavi desteklenir. Kortikal lezyonlara (fokal kortikal displazi, hemimegalensefali, Sturge Weber Sendromu) yönelik cerrahi tedavi seçenekleri süt ve oyun çocukluğu devirlerinde seçenek olarak önerilmektedir
